Tikimasi, kad naujas itin veiksmingas junginys padės sumažinti kraujo riebalų kiekį, siejamą su gyvybei pavojingomis širdies ligomis. Naujausio tyrimo duomenimis, geriamasis vaistas TLC-2716 sumažino trigliceridų kiekį kraujyje beveik 40 proc., o liekamojo cholesterolio – daugiau kaip 60 proc.
Vaistas buvo išbandytas klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 100 sveikų suaugusiųjų. Tyrėjai vertino jo poveikį metaboliniam „jungikliui“, aktyviam kepenyse ir žarnyne bei dalyvaujančiam riebalų gamyboje ir apykaitoje. Kadangi tai buvo pirmasis tokio pobūdžio tyrimas su žmonėmis, mokslininkai pabrėžia, jog būtini tolesni bandymai.
Iš pradžių mokslininkai šį jungiklį, vadinamą kepenų X receptorių alfa (LXRα), identifikavo analizuodami dideles žmonių genetines duomenų bazes. Vėliau, taikydami Mendelio randomizacijos metodą, jie susiejo jį su kraujo riebalų apykaitos sutrikimais. Šis metodas padeda patikimiau įvertinti ryšį tarp genų raiškos ir sveikatos baigčių.
Metaboliniai sutrikimai atsiranda tuomet, kai su maistu gaunamų riebalų kiekis viršija organizmo gebėjimą juos panaudoti. Pertekliniai riebalai ima kauptis ant arterijų sienelių ir formuoja apnašas.
Taip vystosi aterosklerotinės širdies ir kraujagyslių ligos (ASCVD), įskaitant išeminę širdies ligą. Be to, didėja ūminio pankreatito rizika, taip pat gali progresuoti su metaboline disfunkcija susijusi steatozinė kepenų liga (MASLD), dar vadinama nealkoholine suriebėjusių kepenų liga.
Tyrimo autoriai nurodo patvirtinę, kad didesnė NR1H3 geno (koduoja LXRα) raiška kraujyje didina trigliceridų kiekį ir yra susijusi su DTL („geruoju“ cholesteroliu) bei kepenų ligų žymenimis.
Komanda, vadovaujama biologo Johano Auwerxo iš Šveicarijos federalinio technologijos instituto Lozanoje (EPFL), toliau analizavo įvairių junginių poveikį NR1H3 genui. Tam pasitelkti metabolinių ligų graužikų modeliai, žmogaus sergančių kepenų organoidai ir nežmogiškieji primatai.
Vienas iš junginių – TLC-2716 – pasirodė ypač perspektyvus mažinant kraujo riebalų rodiklius, todėl buvo pasirinktas vėlesniam I fazės klinikiniam tyrimui. Jo metu sveiki savanoriai 14 dienų kasdien vartojo arba tiriamąjį vaistą, arba placebą.
Šiame 14 dienų trukusiame tyrime nustatyta, kad kartą per dieną vartojamos TLC-2716 dozės sumažino LXRα aktyvumą kepenyse ir žarnyne. Dėl to ryškiai sumažėjo trigliceridų ir liekamojo cholesterolio kiekis kraujyje.
Aukščiausia tiriamoji dozė trigliceridų kiekį sumažino iki 38,5 proc., o liekamąjį cholesterolį po valgio – iki 61 proc.
Tyrimo pradžioje dalyviai turėjo palyginti normalius lipidų rodiklius ir nevartojo kitų lipidų kiekį mažinančių vaistų.
Tyrėjų teigimu, visos TLC-2716 dozės buvo saugios ir gerai toleruojamos. Pasak jų, vaistas sukėlė reikšmingų kraujo lipidų apykaitos pagerėjimų, o geriamoji vartojimo forma gali būti papildomas privalumas dėl patogumo pacientui, mažesnių sąnaudų ir galimybės derinti su kitais lipidų kiekį mažinančiais gydymo metodais.
Mokslininkai pažymi, kad šiuo tyrimu sprendžiama daugelį metų šią sritį stabdžiusi dilema: kaip sumažinti riebalų kiekį kraujyje nepažeidžiant naudingų kepenų X receptorių funkcijų kitose organizmo vietose.
LXRα reguliuoja genų, atsakingų už riebalų sintezę ir apykaitą kepenyse, žarnyne ir riebaliniame audinyje, veiklą, taip pat yra svarbus apsauginiuose cholesterolio apykaitos keliuose. Jei jo veikla būtų pakeista visame organizme, žala galėtų viršyti naudą.
Proveržį pavyko pasiekti sukūrus junginį, veikiantį tik kepenyse ir žarnyne. TLC-2716 buvo sėkmingas iš dalies todėl, kad neveikė kepenų X receptorių kituose audiniuose.
Toks atrankinis poveikis buvo patvirtintas dar iki tyrimų su žmonėmis – gyvūnų modeliuose, toksikologiniuose bandymuose, taip pat atliekant itin dažną mėginių ėmimą per kelias dienas po to, kai dalyviams buvo skirtos pirmosios nedidelės vaisto dozės.
Nustatyta, kad junginys lėtino riebalų sintezę kepenyse, mažino su maistu gaunamų riebalų įsisavinimą ir spartino riebalų pašalinimą iš kraujo.
Nors rezultatai labai viltingi, TLC-2716 vis dar yra ankstyvoje klinikinių tyrimų stadijoje. Kitas žingsnis – ilgesnės trukmės tyrimai su antsvorio turinčių ir nutukusių žmonių grupe, kuriai būdingi ryškesni lipidų apykaitos sutrikimai: hipertrigliceridemija (per didelis trigliceridų kiekis kraujyje) ir MASLD (perteklinis riebalų kaupimasis kepenyse).
Mokslininkai teigia, kad sveikų savanorių duomenys leidžia manyti, jog TLC-2716 nauda gali būti dar didesnė pacientams, kurių lipidų rodikliai prastesni. Vis dėlto pabrėžiama, kad šias pirmines išvadas būtina vertinti atsargiai.
Kol kas I fazės tyrime ir įvairiuose gyvūnų modeliuose užfiksuoti nuoseklūs metaboliniai pagerėjimai pagrindžia tolesnių klinikinių tyrimų būtinybę. Jais siekiama įvertinti, ar TLC-2716 gali tapti veiksmingu kardiometabolinių ligų gydymo būdu.
