Tikimasi, kad naujas, itin veiksmingas junginys padės sumažinti kraujo riebalų kiekį, kuris yra susijęs su gyvybei pavojingomis širdies ligomis. Naujausio tyrimo metu nustatyta, kad geriamasis vaistas TLC-2716 sumažino kraujo trigliceridų kiekį beveik 40 procentų, o liekamojo cholesterolio – daugiau kaip 60 procentų.
Vaistas buvo išbandytas klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 100 sveikų suaugusiųjų. Tyrėjai vertino jo poveikį metaboliniam „jungikliui“, aktyviam kepenyse ir žarnyne bei dalyvaujančiam riebalų gamyboje ir apykaitoje. Tai buvo pirmasis tokio tipo tyrimas su žmonėmis, todėl reikalingi tolesni bandymai.
Mokslininkai iš pradžių identifikavo šį jungiklį – vadinamą kepenų X receptorių alfa (LXRα) – analizuodami dideles žmonių genetines duomenų bazes. Vėliau jie, taikydami Mendelio randomizacijos metodą, susiejo jį su kraujo riebalų apykaitos sutrikimais. Šis metodas leidžia patikimai nustatyti ryšį tarp genų raiškos ir sveikatos baigčių.
Metaboliniai sutrikimai atsiranda tada, kai iš maisto gaunamų riebalų kiekis viršija organizmo gebėjimą juos panaudoti. Pertekliniai riebalai kaupiasi ant arterijų sienelių ir formuoja apnašas.
Taip vystosi aterosklerotinės širdies ir kraujagyslių ligos (ASCVD), įskaitant išeminę širdies ligą, taip pat ūminis pankreatitas ir su metaboliniu disfunkciju susijusi steatozinė kepenų liga (MASLD), dar vadinama nealkoholine suriebėjusių kepenų liga.
„Patvirtinome, kad didesnė NR1H3 geno (jis koduoja LXRα) raiška kraujyje žmonėms didina trigliceridų (TG) kiekį ir yra susijusi su DTL (angl. HDL-C, „geruoju“ cholesteroliu) bei kepenų ligų žymenimis“, – rašo tyrimo autoriai savo publikacijoje.
Tyrėjų komanda, vadovaujama biologo Johano Auwerxo iš Šveicarijos federalinio technologijos instituto Lozanoje (EPFL), toliau tyrė įvairių junginių poveikį NR1H3 genui, naudodama metabolinių ligų graužikų modelius, žmogaus ligotų kepenų organoidus ir ne žmogaus primatus.
Vienas iš junginių – TLC-2716 – pasirodė ypač perspektyvus mažinant kraujo riebalus, todėl jis buvo pasirinktas vėlesniam I fazės klinikiniam tyrimui su žmonėmis. Jame sveiki savanoriai 14 dienų kasdien gaudavo arba šį vaistą, arba placebo.
Šio, 14 dienų trukusio ir iš dalies biotechnologijų bendrovės „OrsoBio“ finansuoto tyrimo metu nustatyta, kad vieną kartą per dieną vartojamos TLC-2716 dozės sumažino LXRα aktyvumą kepenyse ir žarnyne. Dėl to ryškiai sumažėjo trigliceridų ir liekamojo cholesterolio kiekis kraujyje.
Aukščiausios vaisto dozės trigliceridų kiekį sumažino iki 38,5 procento, o liekamasis cholesterolis po valgio sumažėjo net iki 61 procento.
Tyrimo dalyviai pradžioje turėjo palyginti normalius lipidų rodiklius ir nevartojo kitų lipidų kiekį mažinančių vaistų.
Tyrėjai pažymi, kad visos TLC-2716 dozės buvo saugios ir gerai toleruojamos. Pasak jų, vaistas sukėlė „reikšmingų kraujo lipidų apykaitos pagerėjimų“, o geriamasis jo vartojimo būdas gali būti papildomas privalumas dėl paciento patogumo, mažesnių sąnaudų ir galimybės derinti su kitais lipidų kiekį mažinančiais gydymo metodais.
EPFL teigimu, šiuo tyrimu sprendžiama jau daugelį metų šią sritį stabdžiusi dilema: kaip sumažinti riebalų kiekį kraujyje nepažeidžiant naudingų kepenų X receptorių funkcijų kitose organizmo vietose.
LXRα reguliuoja genų, atsakingų už riebalų sintezę ir apykaitą kepenyse, žarnyne ir riebaliniame audinyje, veiklą ir yra svarbus apsauginiuose cholesterolio apykaitos keliuose. Pakeitus jo veiklą visame organizme, būtų galima padaryti daugiau žalos nei naudos.
Kuriant junginį, veikiantį tik kepenyse ir žarnyne, pavyko pasiekti proveržį. TLC-2716 buvo sėkmingas iš dalies todėl, kad neveikė kepenų X receptorių kituose audiniuose.
Šis atrankinis poveikis patvirtintas dar prieš pradedant tyrimą su žmonėmis – gyvūnų modeliuose, toksikologiniuose tyrimuose, taip pat atliekant itin dažną mėginių ėmimą kelias dienas po to, kai pirmosios, nedidelės vaisto dozės buvo duotos tyrimo dalyviams.
Nustatyta, kad junginys lėtino riebalų sintezę kepenyse, mažino iš maisto gaunamų riebalų įsisavinimą ir spartino riebalų pašalinimą iš kraujo.
Nors rezultatai labai viltingi, TLC-2716 vis dar yra ankstyvoje klinikinių tyrimų stadijoje. Kitas žingsnis – ilgesni tyrimai su antsvorio ir nutukusių žmonių grupe, turinčia ryškius lipidų apykaitos sutrikimus: hipertrigliceridemiją (per didelį trigliceridų kiekį kraujyje) ir MASLD (perteklinius riebalus kepenyse).
Mokslininkai teigia, kad duomenys iš sveikų savanorių leidžia manyti, jog TLC-2716 nauda gali būti dar didesnė pacientams, kurių lipidų rodikliai yra blogesni. Vis dėlto jie pabrėžia, kad šias pirmines išvadas būtina vertinti atsargiai.
Kol kas „nuoseklūs metaboliniai pagerėjimai“, užfiksuoti I fazės tyrime ir įvairiuose gyvūnų modeliuose, pagrindžia tolesnių klinikinių tyrimų būtinybę siekiant įvertinti, ar TLC-2716 gali tapti veiksmingu kardiometabolinių ligų gydymo būdu.
