Tyrėjų komanda iš Pietų Korėjos mokslo institucijų „POSTECH“ ir „ImmunoBiome“, vadovaujama profesorės Sin-Hyeog Im, atskleidė naują mechanizmą, paaiškinantį, kaip sviesto rūgštis (trumpųjų grandinių riebalų rūgštis, kurią gamina žarnyno komensalinės bakterijos) sustiprina T folikulus padedančių (Tfh) ląstelių aktyvumą. Dėl to skatinama antikūnų gamyba ir didėja gleivinių vakcinų veiksmingumas.
Tyrimo rezultatai išryškino naują mikrobiotos–imuninės sistemos–antikūnų gamybos ašį, kuri susieja mikrobinį metabolizmą su gleivinių imuniniais atsakais. Tai atveria perspektyvą kurti strategijas, leidžiančias maksimaliai sustiprinti gleivinių vakcinų apsauginį poveikį. Rezultatai publikuoti tarptautiniame žurnale Microbiome.
Gleivinių vakcinos ir joms kylantys iššūkiai
Gleivinių (mukozinės) vakcinos vis dažniau laikomos naujos kartos skiepijimo priemone, nes jos gali būti skiriamos neinvaziniu būdu ir sukelia imuninį atsaką tiesiai gleivinėse, pavyzdžiui, žarnyne ar kvėpavimo takuose – būtent ten, kur infekcijos dažniausiai ir prasideda.
Vis dėlto jų kūrimą ilgą laiką ribojo keli esminiai iššūkiai. Vakcinos antigenai turi atlaikyti agresyvią skrandžio terpę, prasiskverbti pro gleivių barjerą ir įveikti tolerogenišką žarnyno aplinką. Dėl šių priežasčių neretai prireikia didelių antigeno dozių, stiprių adjuvantų arba sudėtingų pernašos sistemų, o tai kelia tiek saugumo, tiek kainos klausimų. Šiame tyrime parodyta, kad sviesto rūgštis – natūralus mikrobinis metabolitas – gali veikti kaip įgimtas adjuvantas, saugiai ir veiksmingai sustiprinantis gleivinių vakcinų sukeltus imuninės sistemos atsakus.
Pagrindiniai rezultatai: mikrobiota–Tfh–IgA ašis
Nors žarnyno mikrobiota jau seniai laikoma itin svarbia imuninės homeostazės palaikytoja, jos įtaka gleivinių antikūnų atsakams iki šiol nebuvo pakankamai aiški.
Mokslininkai nustatė, kad Tfh ląstelės, esančios Peyerio plokštelėse plonajame žarnyne, turi gerokai didesnį potencialą skatinti IgA antikūnų gamybą nei Tfh ląstelės, randamos blužnyje. Kai, gydant antibiotiku neomicinu, buvo sumažintos tam tikros bakterijų grupės, išmatose aptiktas IgA kiekis ir Tfh ląstelių dažnis reikšmingai sumažėjo. Šie rodikliai atsistatė atlikus fekalinės mikrobiotos transplantaciją.
Išsamesnė analizė parodė, kad Lachnospiraceae ir Ruminococcaceae – pagrindinės sviesto rūgštį gaminančios bakterijų grupės – yra esminiai mikrobiniai veiksniai, palaikantys Tfh–IgA ašį.
Mechanistiniai tyrimai atskleidė, kad sviesto rūgštis skatina Tfh ląstelių diferenciaciją ir IgA+ gemalinių centrų B ląstelių formavimąsi, taip didindama gleivinių IgA gamybą. Panaudojus tributyroiną (sviesto rūgšties prodrogą), buvo reikšmingai sustiprintas IgA atsakas ir apsauga nuo Salmonella Typhimurium infekcijos: sumažėjo infekcijos dažnis ir audinių pažeidimai. Šis poveikis išnyko ląstelėse, kurioms trūko GPR43 receptoriaus, todėl patvirtinta, kad Tfh aktyvaciją ir IgA indukciją tarpininkauja būtent sviesto rūgšties ir GPR43 signalinio kelio sąveika.
Tyrimo reikšmė
Šis darbas parodė, kad žarnyno mikrobiotos metabolitas – sviesto rūgštis – formuoja naują mikrobiotos–Tfh–IgA ašį, tiesiogiai susiejančią komensalinių mikroorganizmų metabolizmą su antikūnų nulemiama gleivinių gynyba. Rezultatai pabrėžia, kokią svarbią reikšmę infekcijų kontrolei ir vakcinų veiksmingumo didinimui turi žarnyno aplinkos reguliavimas.
Mūsų tyrimas atskleidžia, kad žarnyno mikrobai nėra tik pasyvūs „gyventojai“, o aktyvūs imuninės sistemos moduliatoriai. Jų metabolitai gali tiesiogiai stiprinti tų imuninių ląstelių funkciją, kurios yra būtinos antikūnų gamybai ir vakcinų veiksmingumui. Šis atradimas atveria naujas galimybes kurti mikrobiota pagrįstus adjuvantus ir naujos kartos gleivinių vakcinas.
