Suvokti, kaip paprastos ląstelės virsta riebalų ląstelėmis, yra ypač svarbu kovojant su tokiomis ligomis kaip nutukimas ir 2 tipo diabetas. Naujas tyrimas pateikia reikšmingų užuominų, kaip būtų galima sustabdyti šį virsmą ir taip sulėtinti riebalų kaupimąsi organizme.
Korėjos pažangiųjų mokslų ir technologijų instituto (KAIST) mokslininkai išsamiai ištyrė baltymą PPARγ, dažnai vadinamą pagrindiniu riebalinių ląstelių susidarymo reguliuotoju. Kai PPARγ suaktyvėja, jis įjungia genų tinklą, kuris nukreipia ląstelę tapti riebaline ląstele (adipocitu) ir padeda jai išlaikyti šią tapatybę.
Tirdami pelių ląsteles ir taikydami pelių modelius, tyrėjai nustatė, kad PPARγ „nurodymus“ formuoti riebalines ląsteles gali blokuoti tam tikras epigenetinis jungiklis. Epigenetinė reguliacija reiškia, kad keičiama ne pati DNR seka, o tai, kaip genai yra „įjungiami“ arba „išjungiami“.
„Šis tyrimas pirmasis parodė, kad adipocitų diferenciacija yra tiksliai valdoma epigenetiniu lygmeniu, o ne vien paprastu genų reguliavimu“, – aiškina molekulinis biologas Dae-Sik Lim.
Esminį vaidmenį šiame procese atlieka du baltymai – YAP ir TAZ, priklausantys vadinamajam Hippo signaliniam keliui. Hippo kelias yra vienas svarbiausių mechanizmų, reguliuojančių organų augimą: jis „sprendžia“, ar ląstelės turėtų dalytis, žūti ar diferencijuotis į specializuotą tipą, pavyzdžiui, riebalines ląsteles.
Anksčiau buvo žinoma, kad YAP ir TAZ vienaip ar kitaip trukdo riebalinių ląstelių formavimuisi, tačiau tikslus veikimo mechanizmas nebuvo aiškus. Šis tyrimas leidžia pažvelgti gerokai giliau – tarsi atverti automobilio variklio dangtį ir pamatyti, kaip iš tiesų veikia visas mechanizmas.
Pasak tyrėjų, išsami genomo analizė parodė, kaip Hippo–YAP/TAZ kelias gali reguliuoti ląstelių metabolinį „likimą“ per epigenetinį perprogramavimą.
Nustatyta, kad YAP ir TAZ inicijuoja cheminių reakcijų grandinę, kuri išjungia genus, kuriuos PPARγ bando aktyvuoti, kad ląstelė virstų riebaline. Kitaip tariant, jei PPARγ stumia ląstelę adipocito kryptimi, YAP ir TAZ gali šią programą „perrašyti“ ir padėti ląstelei išlikti mažiau specializuotai.
Įprastomis sąlygomis YAP ir TAZ aktyvumą griežtai riboja Hippo signalinis kelias – jis veikia tarsi šių baltymų „stabdžiai“.
Mokslininkai patikrino, kas nutinka, kai Hippo kelias pelėms yra išjungiamas, t. y. kai YAP ir TAZ „stabdžiai“ atleidžiami. Paaiškėjo, kad hiperaktyvūs YAP ir TAZ gali priversti esamas riebalų ląsteles tarsi žengti žingsnį atgal vystymosi kelyje.
Šios riebalų ląstelės visiškai nesugrįžo į kamieninių ląstelių būseną, tačiau prarado nemažai tipiškų adipocitų savybių ir ėmė elgtis labiau kaip pirmtakės ląstelės.
Galutinis darbo rezultatas – kur kas aiškesnis supratimas, kaip riebalinių ląstelių susidarymas gali būti pagreitintas arba pristabdytas, nors kol kas tai įrodyta tik pelių modeliuose.
Per didelis riebalų kiekis organizme arba jų kaupimasis netinkamose vietose siejamas su daugeliu sveikatos problemų. Be to, susiformavusių riebalinių ląstelių visiškai atsikratyti itin sunku: metant svorį jos dažniausiai tiesiog sumažėja, o ne išnyksta.
Geriau supratus, kaip PPARγ skatina (arba neskatina) ląsteles tapti riebalinėmis, ateityje galėtų atsirasti naujų metabolinių ligų gydymo metodų. Šio tyrimo rezultatai leidžia tikėtis tikslesnių terapijų prieš riebalų kaupimąsi, tačiau tam dar reikės išsamių tyrimų, įskaitant saugumo vertinimą.
Pasak Limo, šis darbas „sukūrė svarbų pagrindą gerokai gilesniam adipocitų tapatybės pokyčių mechanizmų supratimui ir ilgalaikėje perspektyvoje – asmeninių gydymo strategijų kūrimui metabolinėmis ligomis sergantiems pacientams“.
