Kai kurių mokslinių paslapčių sprendimas užtrunka dešimtmečius, o jų rezultatai gali nulemti ateitį tūkstančiams pacientų. Būtent tokia istorija šiandien sugrįžta į mokslo antraštes: po pusės amžiaus nesėkmingų bandymų Massachusetts Institute of Technology chemikai pirmą kartą laboratorijoje sėkmingai susintetino itin sudėtingą grybinį junginį verticiliną A. Ši medžiaga, atrasta dar 1970 metais, ilgą laiką žadino viltis dėl savo galimo priešvėžinio poveikio, tačiau iki šiol jos sintetinė versija buvo laikoma beveik nepasiekiama. Dabar situacija pasikeitė – ir kartu atvėrė duris naujoms eksperimentinėms vėžio terapijoms.
Kodėl verticilinas A išliko neišsprendžiama užduotimi?
Verticilinas A nėra eilinė molekulė. Nors ji labai artima kitoms grybinės kilmės medžiagoms, skiriasi vos keliais atomais, tačiau būtent tie subtilūs skirtumai užkirto kelią jos sintezei daugiau kaip 50 metų. Junginio struktūra išsiskiria ypatingu sudėtingumu: daugybe žiedų, funkcinių grupių ir griežtų stereochemijos reikalavimų, kuriuose menkiausia klaida gali sugriauti visą molekulę.
Kaip pasakoja tyrimo vadovas, chemijos profesorius Mohammad Movassaghi, net menki struktūriniai pokyčiai gali iššaukti grandininį sudėtingumo padidėjimą. Jo laboratorija anksčiau jau buvo atlikusi įspūdingą darbą susintetindama giminingą junginį – (+)-11,11′-dideoksiverticiliną A, turintį 10 žiedų ir aštuonis stereogeninius centrus. Tačiau verticilinas A nuo jo skiriasi vos dviem papildomais deguonies atomais – ir būtent šie atomai „užrakino“ molekulę, padarydami ją itin jautrią ir trapią.
Ilgą laiką atrodė, kad, nepaisant metodologinių proveržių, sintezė tiesiog neįmanoma. Tačiau tyrėjams galiausiai pavyko įminti šią chemijos mįslę, o tai pareikalavo iš esmės pakeisti visą molekulės konstravimo logiką – nuo ryšių formavimo sekos iki sudėtingiausių tarpininkų naudojimo.
Nuo aminorūgšties iki sudėtingo dimero: naujas kelias į seną tikslą
Verticilino A sintezė prasideda nuo beta-hidroksitriptofano – aminorūgšties darinio, iš kurio pamažu formuojamas sudėtingas skeletas. Tyrėjų komanda žingsnis po žingsnio jungė alkoholio, ketono, amidų grupes, kruopščiai kontroliuodama stereochemiją. Vienas svarbiausių proveržių buvo itin trapios disulfidų struktūros „maskavimas“ – vietoje jų laikinai įvedant stabilias sulfidines formas, kurios apsaugojo molekulę nuo skilimo. Tik po dimero sujungimo šios jautrios grupės buvo atstatytos.
Visas sintezės procesas apėmė net 16 žingsnių ir reikalavo milžiniško tikslumo. Kaip pabrėžė profesorius Movassaghi, ryšių formavimo tvarka tapo kritiškai svarbi, o pats dimero sujungimas buvo vienas sudėtingiausių jo laboratorijos istorijoje. Ši sėkmė galiausiai leido ne tik gauti natūralų verticiliną A, bet ir sukurti jo variantus – būtent jie atskleidė neįtikėtiną potencialą kovojant su itin agresyviu smegenų vėžiu.
Nauji junginiai – prieš retos formos smegenų naviką
Kai tik junginys buvo susintetintas, tyrėjai iš Dana-Farber Cancer Institute jį išbandė su difuzinės vidurinės linijos gliomos (DMG) ląstelėmis – tai reta ir ypač agresyvi vaikų smegenų vėžio forma, kurios gydymo galimybės šiuo metu labai ribotos. Rezultatai pranoko lūkesčius: vienas modifikuotas verticilino A variantas parodė itin stiprų poveikį tam tikroms šio naviko ląstelių linijoms.
Paaiškėjo, kad jautriausios buvo tos ląstelės, kurios gamina didelį baltymo EZHIP kiekį. Šis baltymas, dalyvaujantis DNR metilinimo reguliacijoje, jau seniai laikomas potencialiu taikiniu gydymui. Verticilino darinių įtaka būtent šiam procesui gali padėti sukelti vėžinėms ląstelėms programuotą žūtį.
Kaip teigia tyrimo bendraautorius, medicinos profesorius Jun Qi, EZHIP sąveikos supratimas yra esminis kuriant tikslingesnes, stipresnes ir saugesnes terapijas. Du junginiai – N-sulfonilintas (+)-11,11′-dideoksiverticilinas A ir N-sulfonilintas verticilinas A – pasirodė ypač veiksmingi, nes sulfonilinimo procesas padidino jų stabilumą ir išlaikė aktyvumą vėžinėse ląstelėse.
Kas laukia toliau: naujos vilties pradžia
Nors pirmieji rezultatai žada daug, tyrėjai perspėja – kelias iki klinikinių tyrimų dar ilgas. Šiuo metu Dana-Farber komanda siekia patvirtinti mechanizmus, stebi junginių elgseną įvairių tipų navikuose ir rengiasi tyrimams su gyvūnais. Įdomu tai, kad verticilino dariniai jau buvo patikrinti daugiau kaip 800 vėžinių ląstelių linijų, todėl netrukus bus galima įvertinti jų platesnį terapinį potencialą.
Pažangą šioje srityje rėmė kelios institucijos, įskaitant National Institute of General Medical Sciences, Ependimomos tyrimų fondą ir Vaikų vėžio gydymo fondą. Finansinė parama tapo svarbia atrama tiriant itin retos ir sunkiai gydomos ligos biologiją bei kuriant ateities gydymo strategijas.
Verticilino A sintezė – ne tik istorinė mokslo pergalė. Ji žymi momentą, kai pusę amžiaus trukusi teorinė viltis įgauna realų pavidalą. Tuo pat metu ji primena, kad natūralios medžiagos vis dar gali tapti proveržių lopšiu modernioje medicinoje – jei tik mokslas sugeba įveikti jų sudėtingos struktūros metamus iššūkius.
